Sono da poco stati pubblicati su Lancet i risultati dello studio MANAGE1, già resi noti alcuni mesi fa nell’ambito del congresso dell’American College of Cardiology ,tenutosi ad Orlando nel marzo scorso.

Lo studio esplora lo scenario del danno miocardico conseguente a chirurgia non cardiaca (MINS), ovvero infarto miocardico o incremento significativo dei valori di troponina, come segno indiretto di ischemia, che si verifichino nei 30 giorni successivi ad un intervento chirurgico. Il MINS rappresenta la più importante e comune complicanza vascolare perioperatoria, e colpisce ogni anno oltre 8 milioni di pazienti in tutto il mondo; si caratterizza per eventi ischemici per lo più asintomatici e, in quanto tali, spesso misconosciuti, ma gravati da un elevato rischio di mortalità a 30 giorni e di complicazioni cardiovascolari e morte nei primi 2 anni dopo l'intervento chirurgico.
Dato il profondo impatto che il MINS ha sulla prognosi dei pazienti, un gruppo di ricercatori, guidati dal professor Devereaux, ha indetto lo studio MANAGE allo scopo di verificare se dabigatran, di cui è stata ampiamente dimostrata l’efficacia nella prevenzione del TEV peri-operatorio2,3, fosse in grado di prevenire una più vasta gamma di complicazioni vascolari nei pazienti con MINS.

Si tratta di uno trial internazionale, randomizzato, controllato, versus placebo, condotto in 84 ospedali in 19 paesi. I pazienti eleggibili avevano almeno 45 anni di età, erano stati sottoposti a chirurgia non cardiaca e avevano sviluppato un MINS nei 35 giorni precedenti all’inclusione nello studio. I pazienti (1754 totali) sono stati assegnati in modo casuale (1: 1) a ricevere dabigatran 110 mg (n= 877) per via orale due volte al giorno o placebo (n= 877) per un massimo di 2 anni o fino alla conclusione dello studio; inoltre, i pazienti che non stavano già assumendo un inibitore di pompa protonica, sono stati assegnati in modo casuale (1: 1) a omeprazolo 20 mg una volta al giorno, o placebo.
La restante terapia medica, a parte il farmaco in studio, era simile in entrambi i bracci del trial. L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dall'insorgenza di una grave complicanza vascolare, un composito di mortalità vascolare e infarto miocardico non fatale, ictus non emorragico, trombosi arteriosa periferica, amputazione di un arto a seguito di ischemia critica e tromboembolia venosa sintomatica. L’endpoint primario di sicurezza era rappresentato da un composito di sanguinamento minaccioso per la vita, grave e di organo critico.

I risultati dello studio, dopo un follow up medio di 16 mesi, mostrano che l'outcome di efficacia si è verificato in un numero significativamente inferiore di pazienti randomizzati a dabigatran rispetto al placebo (97 [11%] su 877 pazienti assegnati a dabigatran rispetto a 133 [15%] su 877 pazienti assegnati al placebo, con hazard ratio [HR] 0,72, 95% CI 0,55-0,93; p=0,0115). L'outcome composito di sicurezza si è verificato in 29 pazienti (3%) randomizzati a dabigatran e in 31 pazienti (4%) randomizzati a placebo (differenza non statisticamente significativa). Tuttavia, come segnalato dagli stessi autori, il farmaco in studio è stato sospeso definitivamente in 401 (46%) su 877 pazienti assegnati a dabigatran e 380 (43%) su 877 pazienti assegnati al placebo.

In conclusione, nonostante l’alto tasso di interruzione del trattamento, nella maggior parte dei casi dovuta alla richiesta del paziente (forse in seguito alla pubblicazione di studi che suggeriscono che dabigatran determini un maggior rischio di infarto miocardico rispetto ad altri anticoagulanti, e alla scarsa conoscenza dei rischi del MINS), dabigatran 110 mg due volte al giorno ha ridotto il rischio di complicanze vascolari maggiori, senza un aumento significativo del sanguinamento maggiore, nei pazienti con MINS.


Bibliografia:

  1. Devereaux PJ, Duceppe E, Guyatt G, et al. Dabigatran in patients with myocardial injury after non-cardiac surgery (MANAGE): an international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2018; 391: 2325–34.
  2. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949–56.
  3. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011; 105: 721–29.

Domenico Prisco

Professore ordinario di Medicina Interna, Università di Firenze e Direttore della SOD complessa Medicina Interna Interdisciplinare, Azienda ospedaliero-universitaria Careggi, Firenze

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