L'Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), è il più grande studio randomizzato condotto in Europa coinvolgente pazienti con ipertensione arteriosa. Ha arruolato 19.432 pazienti in Inghilterra, Irlanda e Paesi scandinavi e dal 2001 fornisce dati sulla gestione dell'ipertensione e della dislipidemia.

L'ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lower Arm) è un'analisi che ha come incipit l'evidenza che gli eventi avversi riportati in corso di terapia con statine è maggiore negli studi osservazionali rispetto a quelli riportati nei trial randomizzati condotti in doppio cieco. L'ipotesi è che esista un possibile Effetto Nocebo della terapia, cioè che l'essere consapevoli di assumere una determinata terapia, conduca a un maggior rilievo di eventi avversi correlati alla terapia stessa.

Essere consapevoli di assumere una determinata terapia può condurre a una maggiore attenzione ai possibili eventi avversi correlati alla terapia stessa, con talora un'esagerazione di questi. Questo è noto come Effetto Nocebo. Il caso si è verificato nello studio ASCOT-LLA che ha previsto una prima fase in cui né i pazienti né i medici erano a conoscenza della sostanza assunta. In questa fase più di 10 mila pazienti sono stati assegnati ad assumere atorvastatina 10 mg/die o placebo. Sono quindi stati raccolti i dati circa gli effetti avversi principali, in particolare i disturbi muscolari. Dai risultati dello studio non sono emerse differenze significative nella comparsa di dolori muscolari o altri sintomi tra i due gruppi.
In una seconda fase lo studio è stato condotto "in aperto", cioè i pazienti sceglievano se assumere o meno l'atorvastatina. In questa seconda fase invece si evidenziata una maggiore prevalenza di disordini muscoloscheletrici e di altri disturbi nei pazienti in terapia con atorvastatina 10 mg, mentre il tasso di incidenza di eventi avversi seri era simile tra i due gruppi. È noto come la terapia con statine riduca l'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio, stroke ischemico, procedure di rivascolarizzazione coronarica) e le linee guida raccomandano la terapia con statine per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Tuttavia la diffusione di una sorta di clamore mediatico circa gli effetti avversi della terapia con questi farmaci conduce circa un quinto dei pazienti all'interruzione della terapia, esponendoli a un maggior rischio di eventi vascolari maggiori come infarto del miocardio e stroke ischemico, che potrebbero altrimenti essere evitati.

L'ASCOT-LLA è uno studio randomizzato in doppio cieco che ha arruolato pazienti tra i 40 e i 79 anni con ipertensione arteriosa e almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare, con concentrazioni di colesterolo totale di 251 mg/dl o meno, senza storia di infarto del miocardio e non in terapia con statine, fibrati o farmaci antianginosi.

In una prima fase dello studio condotta tra il 1998 e il 2002, in doppio cieco, più di 10 mila pazienti sono stati randomizzati ad assumere atorvastatina 10 mg/die o placebo. Durante questa prima fase in cui né i pazienti né i medici erano a conoscenza del gruppo di assegnazione, sono stati raccolti dati circa quattro effetti avversi principali: disturbi muscolari, disfunzione erettile, disturbi del sonno e declino cognitivo.
A ottobre 2002 la fase in doppio cieco è stata interrotta per dimostrata superiore efficacia nei pazienti in trattamento con atorvastatina 10 mg. Pertanto dal 2002 al 2005 è stata condotta una seconda fase dello studio, non randomizzata e open label, in cui cioè ai pazienti veniva detto a quale gruppo erano stati precedentemente assegnati, e ai quali veniva offerta terapia con atorvastatina 10 mg die, che potevano accettare o rifiutare. Anche durante questa seconda fase sono stati raccolti dati circa i medesimi quattro principali eventi avversi già definiti nella prima fase.

Durante la prima fase tra i due gruppi di assegnazione randomizzata (atorvastatina 10 mg vs placebo) le percentuali di disturbi muscolari (298 [2,03% per annum] vs 283 [2,0% per annum] HR 1,03 [95% CI 0,88-1,21]p=0,72 ) e disfunzione erettile (272 [1.86% per annum] vs 302 [2,14% per annum] 0.88 [0,75-1,04] p=0,13) sono risultati simili, mentre i disturbi del sonno sono stati riportati in percentuale minore nei pazienti in trattamento con atorvastatina 10 mg rispetto a quelli randomizzati nel gruppo placebo (149 [1.00% per annum] vs 210 [1.46% per annum]; 0.69 [0,56-0.85] p=0.0005). I pochi dati circa il declino cognitivo invece, non hanno consentito un'analisi statisticamente significativa tra i due gruppi. Tutti gli altri effetti avversi non codificati nelle quattro categorie principali sono stati raggruppati per classi d'organo. Nemmeno per quanto concerne questi ultimi eventi avversi, sono state riportate differenze significative tra i due gruppi randomizzati, fatta eccezione per un maggior rilievo di disordini renali ed urinari nei pazienti del gruppo atorvastatina 10 mg.
Durante la seconda fase, non randomizzata e open label, i disturbi muscolari riportati sono stati maggiori nel gruppo in trattamento con atorvastatina 10 mg vs quello non in trattamento (161 [1.26% per annum] vs 124 [1.00% per annum]; HR 1.41 [95% CI 1.0-1.79];p=0.0006), senza differenze significative tra pazienti appartenenti a gruppi diversi durante a prima fase dello studio. Non sono state evidenziate differenze significative tra i due gruppi per quanto concerne la disfunzione erettile (88 [0.68% per annum] vs 99 [0.80% per annum] ; HR 0.89 [95% CI 0.66-1.20];p=0.44), disturbi del sonno (72 [0.56% per annum] vs 82 [0.66% per annum]; HR 0.87 [0.63-1.20];p=0.40), e declino cognitivo (22 [0.17% per annum] vs 36 [0.29% per annum]; HR 0.59 [0.34-1.02]; p=0.06). Nella seconda fase i dati inerenti effetti avversi non classificabili nelle quattro categorie principali, hanno evidenziato una prevalenza di disordini muscoloscheletrici, dei tessuti connettivi, disordini del sangue e del sistema linfatico nei pazienti in terapia con atorvastatina 10 mg. Tuttavia gli investigatori definiscono simile il tasso di incidenza di seri eventi avversi tra i due gruppi.

L'evidenza che i disturbi muscolari riferiti dai pazienti in trattamento con atorvastatina 10 mg die sia maggiore durante la fase open label rispetto alla fase condotta in doppio cieco sembra confermare l'esistenza di un Effetto Nocebo della terapia con statine.
È stato dimostrato che la terapia con statine può causare miopatia, con dolore e fatica muscolare, nonché un importante aumento dei valori di CK nel sangue, in circa 1 ogni 10000 pazienti per anno di trattamento.

D'altro canto la terapia con statine riduce l'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio, stroke ischemico, procedure di rivascolarizzazione coronarica) di circa un quarto per riduzioni di 39 mg/dl di LDL annui (dopo il primo anno di trattamento) in corso di terapia continuativa. Le linee guida raccomandano la terapia con statine sia in prevenzione primaria che secondaria.
Tuttavia la diffusione di una sorta di clamore mediatico circa gli effetti avversi della terapia con statine conduce circa un quinto dei pazienti all'interruzione della terapia con statine, esponendoli a un maggior rischio di eventi vascolari maggiori come infarto del miocardio e stroke ischemico, che potrebbero altrimenti essere evitati.
I risultati dello studio ASCOT-LLA forniscono un valido strumento per contrastare tale clamore ed educare il paziente ai benefici e rischi della terapia con statine.


Bibliografia
Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet, 2017;389(10088):2473-2481.

Martina Gabriele

Scuola di specializzazione in Malattie dell'apparato Cardiovascolare, Università degli studi di Firenze

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