Nonostante la sottostima dell’embolia polmonare (EP) continui ad essere di entità preoccupante, non c’è dubbio che il crescente ricorso all’angio-TAC stia portando alla individuazione di tale complicanza vascolare molto più frequentemente che in passato.

Cresce nella classe medica la consapevolezza che l’EP può assumere le caratteristiche cliniche più disparate, può subentrare anche in assenza di fattori di rischio per trombosi, e può non associarsi ad alcuna manifestazione di trombosi venosa profonda (TVP) degli arti (situazione decisamente più comune nel sesso femminile!). Una volta che la diagnosi è stata posta (anzi ancor prima nei pazienti ad alta probabilità clinica), la terapia anticoagulante - preceduta in casi selezionati da trombolisi sistemica o loco-regionale - è ormai standardizzata, e si avvale di vecchi o nuovi farmaci antitrombotici di collaudata efficacia per una durata minima che oscilla fra i tre mesi (come da linee guida) ed i sei (l’opzione più comunemente adottata nella pratica clinica). E poi che fare?

L’obiettivo rimane quello di prevenire la recidiva tromboembolica, che tende a privilegiare un nuovo episodio embolico con una frequenza almeno tre volte superiore ad un episodio di TVP, ed è quindi potenzialmente assai temibile. Il vantaggio del proseguimento terapeutico oltre i primi mesi deve però fare i conti con il rischio emorragico. Se la bilancia pesa a favore del proseguimento in caso di fattori di rischio persistenti maggiori (quali neoplasie attive, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, malattie mediche associate a prolungata immobilizzazione o trombofilie maggiori) ed a favore della sospensione in caso di eventi provocati da chirurgia o traumi maggiori, in tutti gli altri casi, rappresentati dalle forme idiopatiche e da quelle associate a fattori di rischio minori, vige l’incertezza.

La crescente consapevolezza che il rischio di recidiva post-sospensione della terapia è allarmante e non è influenzato dalla durata della terapia, congiuntamente alla attuale disponibilità di farmaci e di dosaggi (quali le basse dosi di rivaroxaban e di apixaban) che sono associati ad un profilo terapeutico molto favorevole sta inducendo alla prosecuzione indefinita della terapia in molte categorie di soggetti che al tempo dei farmaci dicumarolici avrebbero ricevuto durate limitate di anticoagulazione. Per converso crescono le segnalazioni di modelli o procedure che aiutano ad identificare i pazienti a basso rischio di recidiva ed in cui i farmaci possono essere sospesi con accettabile sicurezza dopo i primi mesi. Mi limito a due esempi (ma ce ne sono altri). Il primo è lo schema HERD002 molto usato in Nord-America, che consente di esonerare dalla prosecuzione della terapia donne (e solo donne) con non più di una delle seguenti condizioni: età > 60 anni, manifestazioni di sindrome post-trombotica, obesità marcata, D-dimero > 250 in corso di terapia anticoagulante. Il secondo è lo schema DULCIS molto adottato nel nostro paese, che consente di sospendere la terapia con accettabile sicurezza in soggetti in cui il D-dimero sia negativo prima della sospensione della terapia e rimanga negativo in almeno tre successive determinazioni eseguite nei due mesi successivi. E’ evidente che gli attuali modelli ed algoritmi puntano tutti senza eccezione alla identificazione dei pazienti a basso rischio di recidiva, ma non danno informazioni sul comportamento da adottare nei soggetti che non soddisfano i requisiti previsti per l’interruzione della terapia.
E’ così scontato che tutti gli altri debbano ricevere la prosecuzione indefinita della terapia? Non c’è proprio modo di identificare coloro che sono a maggior rischio di recidiva?

Per i pazienti che si presentano con TVP prossimale primaria (da sola od associata con sintomi di EP) un modo c’è. Noi ed altri abbiamo autorevolmente dimostrato che la persistenza di residuo trombotico, accertata con ecografia a distanza di tre mesi dall’esordio dell’affezione, è un criterio indipendentemente predittivo dello sviluppo di recidiva di TEV. Residuo trombotico si accerta all’incirca nella metà dei pazienti. Ma questo ovviamente non si applica a pazienti con EP primaria (isolata o associata a sintomi di TVP). Che fare in costoro? Esiste un modo per identificare quelli a più alto rischio di recidiva?

I primi tentativi di dare una risposta paragonabile a quella dei pazienti con TVP sono falliti.
Noi ed altri abbiamo provato a ripetere l’angioTAC a distanza di sei mesi (scelti al posto dei tre per le motivazioni pratiche spiegate prima) in una serie consecutiva di pazienti con EP che avevano ricevuto la diagnosi angiotomogragica ed il successivo trattamento convenzionale. I risultati sono stati sorprendenti. A differenza di quanto accade negli arti inferiori, i vasi polmonari si ricanalizzano completamente nella quasi totalità dei pazienti!
Probabilmente per la straordinaria capacità che il circolo polmonare possiede di sbarazzarsi del materiale trombotico che si forma al suo interno (liberazione di prostaciclina, attivatori della fibrinolisi, ecc.). Questo molto probabilmente spiega la rarità con cui i pazienti con EP sviluppano sequele croniche (ipertensione polmonare post-tromboembolica) a confronto delle sequele post-tromboflebitiche dei pazienti con TVP.
Una importante implicazione pratica di queste osservazioni - sulla quale mi permetto di spendere qualche parola - è la totale inutilità di ripetere l’angioTAC in soggetti con EP trattati per alcuni mesi con terapia convenzionale. Si eroga una inaccettabile quantità di radiazioni (circa 500 volte quella di una radiografia del torace!) per avere una risposta scontata: angioTAC normale o virtualmente normale. Nulla che aiuti le scelte successive. L’angioTAC va ripetuta nei soli soggetti che presentano manifestazioni cliniche di recidiva embolica. Qualsiasi diversa richiesta di una nuova angioTAC è ingiustificata e pericolosa, quindi eticamente inaccettabile!

Allora discorso chiuso? No. Quattro studi, pubblicati in rapida successione nel corso dell’ultimo anno, hanno sorprendentemente rivalutato il ruolo della scintigrafia polmonare (tecnica virtualmente abbandonata per scopi diagnostici) per questa nuova indicazione prognostica. E tutti e 4 hanno portato alle medesime inattese conclusioni. Vediamole.
I primi due studi hanno incluso pazienti con EP prescindendo dalla natura dell’episodio (spontaneo o secondario a fattori di rischio identificabili) e dalla durata della terapia. Alla fine del 2016 Planquette et al (Residual pulmonary vascular obstruction and recurrence after acute pulmonary embolism. A single center cohort study. Thromb Res 2016; 148: 70-75), indagando con scintigrafia ventilo/perfusionale (V/Q) a distanza di 3-6 mesi 310 pazienti con EP hanno trovato un rilievo compatibile con ostruzione vascolare di entità superiore al 10% in quasi il 20% dei pazienti. In un’analisi aggiustata per una serie di variabili confondenti il residuo embolico (HR=1.94) era secondo solo alla presentazione idiopatica (HR=3.56) tra i fattori predittivi di recidiva tromboembolica.

Nel maggio scorso Pesavento et al. (Impact of residual pulmonary obstruction on the long-term outcome of patients with pulmonary embolism. Eur Respir J, Maggio 2017), indagando con la sola scintigrafia perfusionale 647 pazienti con EP a distanza di sei mesi dell’episodio acuto hanno individuato un sequestro vascolare di qualsiasi entità nella metà dei soggetti. Nel follow-up successivo recidive tromboemboliche e - in misura inferiore - manifestazioni di ipertensione polmonare cronica si sono sviluppate due volte più frequentemente (10.5 vs 4.6% per un HR aggiustato di 2.26) nei soggetti con residuo embolico che in quelli esenti da residuo. L’entità del rischio era paragonabile a quella conferita dalla presentazione idiopatica. ll dado era tratto. La scintigrafia vedeva più in là dell’angioTAC ed appariva in grado di identificare (con un rischio di irradiazione sensibilmente inferiore a quest’ultima) un sostanzioso gruppo di pazienti a rischio di recidiva tromboembolica.
Qualcosa di paragonabile a quanto era già stato notato per la TVP degli arti. Si trattava ora di mettere a fuoco la popolazione di maggiore interesse, quella con EP idiopatica a partire dalla sospensione della terapia anticoagulante. Orbene, del tutto recentemente sono comparsi due nuovi studi, entrambi provenienti da casistiche di pazienti con EP idiopatica.

Wan et al. (Residual pulmonary embolism as a predictor for recurrence after a first unprovoked episode: Results from the REVERSE cohort study. Thromb Res 2017; online) riportano un’analisi a lungo termine di 239 pazienti con EP isolata od associata a TVP arruolati al ben noto studio multicentrico di coorte REVERSE, che avevano ricevuto uno scan V/Q dopo 5-7 mesi di terapia anticoagulante e successivamente erano stati seguiti mediamente per 18 mesi. Recidive di TEV dopo la sospensione della terapia anticoagulante furono registrate nel 10% dei pazienti, e nel confronto con pazienti con scintigrafia normale risultarono ad una analisi multivariata 2 volte più frequenti se l’ostruzione vascolare era inferiore al 10% e 5 volte più frequenti se era superiore al 10%.

Infine Tromeur et al. (Risk factors for recurrent venous thromboembolism after unprovoked pulmonary embolism: the PADIS-PE randomised trial. Eur Respir J 2018; online) riportano del tutto recentemente i risultati di un’analisi a lungo termine (mediamente 41 mesi di follow-up) condotta in 371 pazienti con il primo episodio di EP idiopatica che erano stati arruolati al ben noto trial clinico randomizzato PADIS PE (confronto tra 6 e 18 mesi di anticoagulazione). Tutti i pazienti avevano ricevuto uno scan V/Q dopo il completamento dei primi sei mesi di terapia, cioè immediatamente prima della randomizzazione. Recidive tromboemboliche dopo la sospensione della terapia furono registrate in oltre il 18% dei pazienti, e risultarono due volte più frequenti in soggetti con ostruzione vascolare rispetto a quelli con scan normale. L’HR (2.06) risultò paragonabile a quello della sindrome da anticorpi antifosfolipi (2.38) ed inferiore solo a quello conferito dall’età anziana (4.70 per età > 65 anni).

Commento. Un’altra fondamentale tessera del complicatissimo puzzle della durata ottimale della terapia anticoagulante in pazienti con TEV è andata a posto. Con una velocità inattesa. Però attenzione ad una sua corretta interpretazione. Paragonabilmente agli studi che hanno consentito l’individuazione di pazienti con TEV a basso rischio di recidiva lasciando però senza risposta i soggetti che non soddisfano i requisiti per l’interruzione, questi studi consentono l’individuazione di pazienti con EP ad alto rischio di recidiva ma non consentono nel modo più assoluto di concludere che gli altri possono rimanere senza terapia. Ci vogliono studi ad hoc, occorre cioè dimostrare la sicurezza di sospendere la terapia anticoagulante in pazienti con scintigrafia negativa dopo sei mesi. Ed è tutt’altro che scontato. Il tentativo di dimostrare ciò in pazienti con TVP (studio Aesopus di qualche anno fa) non ha dato risultati brillanti.


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Paolo Prandoni

Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari UOSD coagulopatie - Università di Padova

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