Negli ultimi anni è emerso chiaramente che i "classici" fattori di rischio cardiovascolare (età, sesso, ipertensione arteriosa, diabete, dislipidemia, fumo) non riescono a spiegare completamente l'insorgenza e la progressione della malattia aterotrombotica, la cui fisiopatologia è molto complessa e vede la partecipazione di numerosi fattori, genetici e ambientali, in grado di interagire tra loro inducendo la comparsa di differenti manifestazioni cliniche.


Tra i fattori emergenti la Lipoproteina(a) [Lp(a)] sembra giocare un ruolo fondamentale nei processi di aterogenesi e trombogenesi. Identificata per la prima volta da Berg nel 1963 come variante delle lipoproteine a bassa densità (LDL), al pari di queste, è costituita da un core di colesterolo e fosfolipidi e da una componente proteica, l'apo B100, che è legata con un legame disolfuro ad una molecola di apolipoproteina(a) [apo(a)], che le conferisce caratteristiche del tutto peculiari.
L'apo(a), a differenza dell'apo B-100 che ha un peso molecolare costante (513 KDa), è caratterizzata da una notevole variabilità inter- ed intra-individuale, dovuta alla presenza di numerose isoforme con peso molecolare variabile da 200 a 700 KDa. L’apo(a) presenta una notevole omologia strutturale con il plasminogeno, proteina a singola catena, costituita da una sequenza con attività proteasica e da 5 frammenti di 80-90 aminoacidi ciascuno, molto simili tra loro, definiti "kringle". La particolare struttura a ciambella, "kringle", è stata identificata anche nell'apo(a). La molecola dell'apo(a) contiene numerose copie di una sequenza altamente omologa al kringle IV del plasminogeno, seguite da una copia del kringle V e da un frammento ad attività proteasica, che è per il 94% omologo a quello del plasminogeno.
Esistono 10 classi diverse di kringle IV che differiscono tra loro per la sequenza aminoacidica. Ogni classe è presente in copia singola, ad eccezione della classe 2 che è presente in copie multiple variabili (da 3 a 30): questo è la causa della variabilità delle isoforme dell'apo(a).
Esiste una forte correlazione inversa tra peso molecolare delle isoforme e livelli circolanti di Lp(a): i soggetti omozigoti per le isoforme a peso molecolare minore hanno livelli di Lp(a) 10 volte superiori ai soggetti omozigoti per le isoforme a peso molecolare maggiore.
Studi di popolazione hanno evidenziato una distribuzione continua, ma estremamente disomogenea, dei livelli di Lp(a), uniforme e pressoché gaussiana nelle popolazioni nere, disomogenea nelle popolazioni europee e compressa nei valori più bassi nelle popolazioni orientali.
Altri fattori genetici sono in grado di influenzare i livelli di Lp(a). Per esempio, è stato dimostrato che pazienti con ipercolesterolemia familiare, con un recettore LDL alterato funzionalmente e strutturalmente, hanno livelli di Lp(a) 2-3 volte superiori a soggetti normocolesterolemici. I fattori genetici, a cui viene attribuito circa il 70-75% della variabilità della Lp(a), tuttavia, non sono i soli responsabili dei livelli circolanti di Lp(a). Modificazioni dei livelli circolanti di Lp(a) sono state osservate in rapporto a condizioni ambientali, ad esempio la presenza di uno stato infiammatorio. I livelli di Lp(a) non variano in rapporto all'età e al sesso.

Gli studi in vitro ed in modelli animali hanno dimostrato un ruolo cruciale della Lp(a) nei processi di aterogenesi e di trombogenesi. La duplice caratteristica della Lp(a) come molecola ricca di esteri del colesterolo con analogie strutturali con le LDL e come glicoproteina simil-plasminogeno rende ragione del coinvolgimento della Lp(a) in questi processi. La Lp(a) esercita infatti un effetto pro-aterogeno, intervenendo sia nello sviluppo che nella progressione delle varie fasi dell'aterosclerosi, un effetto pro-trombotico, interferendo con il processo fibrinolitico come competitore del plasminogeno e con il sistema antitrombotico fisiologico, e un'azione pro-infiammatoria e pro-ossidativa, favorendo così la formazione e l'instabilità della placca aterosclerotica. Numerosi sono gli studi epidemiologici che hanno valutato l'associazione tra elevati livelli plasmatici di Lp(a) ed il rischio di coronaropatia ed ictus ischemico. Inoltre, elevati livelli di Lp(a) sono risultati associati significativamente alla presenza di aneurismi dell'aorta addominale, di stenosi carotidea >70%, oltre che ad eventi tromboembolici venosi.
Perché la Lp(a) possa essere definita un vero fattore di rischio, accanto alla dimostrazione di una plausibilità e di un gradiente biologico, deve essere dimostrato che il fattore di rischio precede la comparsa dell'evento clinico e soprattutto che la riduzione del fattore di rischio è associata ad una riduzione del rischio di malattia.
I livelli circolanti di Lp(a), che sono sotto un forte controllo genico, non risultano essere significativamente influenzati dalle abitudini alimentari e dalla supplementazione con acidi grassi polinsaturi n-3.
Tuttavia, un recente studio ha sottolineato l'interazione tra l'elevato consumo giornaliero di pesce (>42 g/giorno) ed il polimorfismo LPA 93C>T (rs1853021) nel ridurre i livelli plasmatici di Lp(a), fornendo l'evidenza di una possibile modulazione di tali livelli nella popolazione generale. Risultati contraddittori sono stati ottenuti sull'efficacia di statine e L-carnitina nel ridurre sia la concentrazione di Lp(a) che il rischio cardiovascolare associato ai livelli di Lp(a). La niacina (acido nicotinico o vitamina B3), in dosi dell'ordine dei grammi, rappresenta un agente ipolipemizzante in grado di produrre effetti marcatamente positivi nella correzione della dislipidemia aterogenica, sia riducendo i livelli plasmatici dei trigliceridi e di tutte le lipoproteine contenenti ApoB, quali appunto VLDL, IDL, LDL e Lp(a), sia aumentando i livelli di HDL. Il suo impiego clinico, tuttavia, è stato ostacolato dagli effetti avversi riscontrati, principalmente dal "flushing". Inoltre, l’impiego clinico di acido nicotinico (in associazione a laropiprant) non ha dimostrato un beneficio clinico netto nel trial HPS-2 THRIVE. La riduzione dei livelli plasmatici di Lp(a) mediante aferesi lipidica si è dimostrata sicura ed efficace nella prevenzione di eventi cardiaci avversi maggiori in pazienti con grave malattia coronarica in cui la terapia farmacologica da sola, anche a dosi massimali, non era stata in grado di modificare il rischio cardiovascolare. Al momento attuale non ci sono studi disegnati per la dimostrazione che una riduzione selettiva della Lp(a) si accompagni ad una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari.
Nel panorama del trattamento delle dislipidemie, si sta affacciando una nuova classe di farmaci: gli inibitori della PCSK9. Questi agenti sono costituiti da anticorpi monoclonali –alirocumab o evolocumab– che si legano alla PCSK9, impedendo a questa proteina il legame con il recettore delle LDL, legame che conduce ad una lisi del recettore stesso. L’inibizione della PCSK9, quindi, impedisce la lisi del recettore e ne favorisce, invece, la riesposizione sulla superficie delle cellule epatiche. Un maggior numero di recettori LDL – in presenza di inibizione della PCSK9 – condiziona più bassi livelli circolanti di LDL. Negli studi di fase III in corso, sia alirocumab che evolocumab hanno dimostrato di essere associati ad una riduzione dei livelli di Lp(a) variabile tra il 25 ed il 30%. Se confermato, avremo a disposizione agenti in grado di modulare in senso negativo i livelli di Lp(a).


Bibliografia
:

  1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844-53.
  2. Kostner KM, März W, Kostner GM. When should we measure lipoprotein(a)? Eur Heart J 2013;34:3268-76.
  3. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016 [Epub ahead of print]

Negli ultimi anni è emerso chiaramente che i cosiddetti classici fattori di rischio cardiovascolare (età, sesso, ipertensione arteriosa, diabete, dislipidemia, fumo) non riescono a spiegare completamente l'insorgenza e la progressione delle malattie trombotiche arteriose e venose, la cui genesi è molto complessa e vede la partecipazione di numerosi fattori, genetici e ambientali, in grado di interagire tra loro inducendo la comparsa di differenti manifestazioni cliniche.
Tra i fattori emergenti una molecola, chiamata Lipoproteina(a) [Lp(a)], sembra giocare un ruolo fondamentale nei processi che portano allo sviluppo di aterosclerosi e trombosi. Si tratta di una variante delle lipoproteine a bassa densità (LDL) ed è formata da una parte lipidica ed una componente proteica, a sua volta legata ad una molecola denominata apolipoproteina(a)[apo(a)]. L’apo(a) si caratterizza per una notevole variabilità tra individuo e individuo, che si riflette sui livelli circolanti di Lp(a). Questa variabilità è in gran parte determinata geneticamente; tuttavia, i fattori genetici non sono i soli responsabili dei livelli circolanti di Lp(a): variazioni sono state osservate anche in rapporto a condizioni ambientali, quali, ad esempio, la presenza di uno stato infiammatorio. I livelli di Lp(a) non risultano essere significativamente influenzati invece dalle abitudini alimentari e non variano sostanzialmente in rapporto all'età e al sesso.
Numerosi sono gli studi che hanno mostrato un’associazione tra elevati livelli plasmatici di Lp(a) ed il rischio di malattia coronarica ed ictus ischemico. Inoltre, elevati livelli di Lp(a) sono risultati associati significativamente alla presenza di aneurismi dell'aorta addominale, di stenosi carotidea, oltre che ad eventi tromboembolici venosi. Al fine di dimostrare che la Lp(a) è un fattore di rischio, mancano ancora i risultati di studi che dimostrino che la riduzione selettiva della Lp(a) si associa ad una riduzione del rischio di eventi avversi. Al momento non abbiamo farmaci utilizzabili per ridurre in maniera selettiva i livelli plasmatici di Lp(a). La niacina (acido nicotinico o vitamina B3), in dosi dell'ordine dei grammi, rappresenta un agente ipolipemizzante in grado di produrre effetti positivi nella correzione della dislipidemia, riducendo i livelli plasmatici sia dei trigliceridi che di lipoproteine, tra cui anche la Lp(a). Il suo impiego clinico, tuttavia, è ostacolato dagli effetti avversi riscontrati, principalmente dal "flushing" (vampate di calore), che la rendono scarsamente tollerabile.
In pazienti con grave malattia coronarica in cui la terapia farmacologica da sola, anche a dosi massimali, non è in grado di modificare il rischio cardiovascolare, la riduzione dei livelli plasmatici di Lp(a) mediante aferesi, una procedura invasiva che consente di rimuovere la molecola dal sangue, si è dimostrata sicura ed efficace nella prevenzione di eventi cardiaci avversi maggiori.
Sono in fase avanzata di studio nuovi agenti farmacologici, in grado di ridurre, oltre i livelli di colesterolo, anche quelli di Lp(a). Si tratta di anticorpi monoclonali che vengono assunti tramite iniezione sc ogni 15 o 30 giorni. I risultati di questi studi ci diranno se l’uso di questi farmaci sia associato a meno ad una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari.

Rossella Marcucci

Malattie aterotrombotiche - Università di Firenze

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