I NAO (nuovi anticoagulanti orali) sono usati da qualche anno con successo per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Per ciascun NAO esistono diverse dosi prescrivibili (es. per il Dabigatran, 150 o 110 mg, due volte al giorno). Per stabilire la dose più appropriata è importante che il medico valuti attentamente la condizione clinica e le caratteristiche del paziente (età, funzione renale, epatica, ecc.)
Decisa la dose per il singolo paziente, essa non sarà “aggiustata” sulla base del test di laboratorio, come invece avviene per i farmaci anti-vitamina K (coumadin e sintrom). Secondo un recente studio americano la maggioranza dei pazienti studiati (87%) riceveva una dose appropriata alla propria condizione medica - secondo le indicazioni di FDA. In una ridotta percentuale la dose non era appropriata, suggerendo la necessità da parte dei medici di valutare rigorosamente le caratteristiche del paziente.

Le dosi di questi farmaci sono state stabilite dagli studi clinici e non si avvalgono di un aggiustamento posologico sulla base del test di laboratorio, come invece avviene per i farmaci anti-vitamina K. Per ognuno dei NAO esistono diverse posologie che, secondo le raccomandazioni della Food and Drug Administration (FDA), devono essere usate dopo attenta valutazione delle condizioni generali di ogni singolo paziente. Questa loro caratteristica, considerata come uno dei principali vantaggi dei NAO, può tuttavia costituire il loro punto debole.

Un recente studio pubblicato sul Journal of American College of Cardiology mette in evidenza alcune di queste debolezze. Gli autori dello studio hanno esaminato 5738 pazienti con fibrillazione atriale, di cui 425 erano trattati con dabigatran, 3078 con rivaroxaban e 2235 con apixaban. 5000 di questi pazienti avevano ricevuto una dose di farmaco appropriata secondo i criteri clinici indicati da FDA, mentre 541 avevano ricevuto una dose inferiore e 197 una dose superiore. I pazienti per i quali i farmaci erano stati sotto- o sovra-dosati erano tendenzialmente più anziani di quelli normo-dosati, erano prevalentemente di sesso femminile, avevano un CHA2DS2-VASc score (un indice di rischio per fibrillazione atriale) > di 2 e avevano inoltre un maggiore ORBIT score (indice di rischio di sanguinamento). Dopo la stratificazione per farmaco, i pazienti che assumevano dabigatran e avevano una clearance della creatinina (CrCl, indice di funzione renale) all'inizio del trattamento compresa fra 30 e 50 mL/min, assumevano con maggiore frequenza dosi diverse da quelle raccomandate. In particolare, 23% del totale assumevano una dose inferiore a quella raccomandata (150 mg/die).
Fra i pazienti che assumevano rivaroxaban e avevano una CrCl compresa fra 5 e 10 mL/min, 34% assumevano una dose superiore a quella raccomandata (15 mg die). Infine, 32% dei pazienti sottoposti a emodialisi assumevano dosi non raccomandate di apixaban.
La probabilità di evento clinico a seguito della terapia, valutata nel periodo di osservazione (0.99 anni) è risultata maggiore per i pazienti che assumevano dosi diverse da quelle raccomandate.

Infine, il rischio di mortalità per qualsiasi causa era maggiore per i pazienti che assumevano dosi maggiori rispetto a quelle raccomandate e la probabilità di ospedalizzazione per problemi cardiovascolari era maggiore per quei pazienti che assumevano dosi inferiori a quelle raccomandate. In conclusione questa osservazione retrospettiva segnala tre fatti molto importanti. Primo, la maggiore parte dei pazienti valutati assumevano dosi di farmaco corrispondenti a quelle raccomandate. Secondo, dosi inappropriate erano osservati in circa 1 su 8 dei pazienti valutati. Terzo, dosi inappropriate dei farmaci sono associati ad un aumentato rischio di eventi clinici indesiderati. Il fatto che i NAO non abbiano un stretto controllo di laboratorio aumenta il rischio di dosi inappropriate per la fibrillazione atriale.

Bibliografia
Steinberg BA, et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 2605-7.

Armando Tripodi

Professore Ordinario di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano

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