Che i pazienti candidati ad interventi di chirurgia maggiore siano esposti al rischio di eventi tromboembolici venosi (TEV), e che la frequenza di questi eventi si possa ridurre con efficacia e sicurezza con dosi profilattiche di farmaci anticoagulanti è noto da diversi decenni.

Quello che invece è noto solo da 4 anni è che con una frequenza superiore al 7% questi stessi soggetti sono esposti al temibile rischio di sviluppare infarto miocardico acuto (fatale o non fatale) o significativi incrementi della troponina plasmatica nei primi 30 giorni successivi all’intervento (soprattutto nelle prime 48 ore). A questa sindrome, descritta per la prima volta dal canadese Philip Deveraux è stato dato il nome di MINS (Myocardial Injury after Non cardiac Surgery)1.

Questa temibile sindrome, gravida di conseguenze sia nel breve che nel lungo termine, si inserisce nel capitolo di recente acquisizione del link tra disordini vascolari venosi ed arteriosi. Difatti è da ricollegarsi con elevata probabilità con il forte aumento della reattività piastrinica e/o della coagulabilità ematica innescate da molti interventi chirurgici, vale a dire quegli stessi fattori che determinano il rischio di TEV postoperatorio. Decorre quasi sempre del tutto asintomatica, tant’è che può essere svelata solo dal dosaggio della troponina. Predilige soggetti vasculopatici, ad indiretta conferma del fatto che l’intervento chirurgico probabilmente slatentizza una coronaropatia preesistente. E non risente favorevolmente dell’impiego di aspirina1 o di antiadrenergici quali la clonidina o il propranololo2. Basse dosi di aspirina, testate per questa indicazione nei confronti di placebo per la durata di un mese, non solo non hanno prodotto alcun beneficio sullo sviluppo della MINS ma hanno accresciuto in modo statisticamente significativo il rischio di complicanze emorragiche maggiori1. I soggetti che sviluppano la MINS hanno un aumentato rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali che si spinge sino ad almeno due anni dal suo sviluppo. Si calcola che questa sindrome, oggi riconosciuta come la più frequente complicanza vascolare postoperatoria, colpisca più di 8 milioni di individui all’anno su scala mondiale, aumenti di tre volte il rischio di mortalità ad un mese e raddoppi quello di mortalità a due anni.

Accogliamo quindi con sollievo il messaggio che arriva dallo studio MANAGE, pubblicato pochi giorni fa dal Lancet3. Deveraux si è fatto nuovamente protagonista di un trial clinico in doppio-cieco controllato, in cui 1754 pazienti di età > 45 anni con diagnosi di MINS da meno di un mese a seguito di intervento chirurgico di varia tipologia, reclutati in 84 ospedali di 19 Paesi, sono stati randomizzati a ricevere dabigatran (110 mg x 2/die) o placebo per una durata che era lasciata ad arbitrio degli investigatori (e comunque non superiore ai 2 anni).
Il farmaco fu discontinuato permanentemente in 401 (46%) degli 877 pazienti randomizzati al dabigatran ed in 380 (43%) degli 877 assegnati al placebo. L’uso di farmaci antipiastrinici (aspirina, clopidogrel) fu lasciato a discrezione degli investigatori, che li somministrarono nel 75% dei pazienti. In un’analisi condotta secondo il criterio intention-to-treat al termine di due anni di follow-up, l’end-point primario di efficacia (combinazione di mortalità vascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non emorragico, trombosi arteriosa periferica, amputazione e TEV sintomatico) si verificò in 97 pazienti (11%) assegnati al dabigatran ed in 133 (15%) pazienti randomizzati al placebo (HR = 0.7; 95% CI: 0.55 – 0.93) [vedi figura allegata].



L’end-point primario di sicurezza (combinazione di emorragia minacciosa per la sopravvivenza, emorragia maggiore ed emorragia in organi critici) si verificò in 29 pazienti (3%) randomizzati al dabigatran ed in 31 (4%) assegnati al placebo (HR = 0.92; 95% CI: 0.55 – 1.53). Gli autori concludono che la precoce esecuzione della troponina in pazienti di età > 45 anni candidati ad intervento chirurgico maggiore di qualsiasi tipologia (con esclusione della cardiochirurgia) ha la potenzialità di individuare coloro che possono beneficiare del trattamento con 110 mg due volte al giorno di dabigatran allo scopo di ridurre l’incidenza di complicanze vascolari maggiori senza accrescere il rischio emorragico.

Commento. Questo studio descrive la prima storia naturale della MINS, una condizione clinica che interessa ogni anno oltre 8 milioni di individui nel mondo. Dopo un follow-up medio di 16 mesi, eventi vascolari di rilievo si verificarono nel 15% dei pazienti. Frequenza probabilmente sottostimata, se si considera che 380 pazienti (9% di tutti gli eleggibili) morirono prima che fosse possibile reclutarli nel MANAGE. Lo studio dimostra anche per la prima volta che è possibile ridurre le conseguenze devastanti della MINS.
Difatti la precoce somministrazione di dabigatran a dosi intermedie (110 mg due volte al giorno) in questi pazienti riduce del 30% l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori. L’entità della riduzione è paragonabile a quella ottenuta dalla combinazione di basse dosi di rivaroxaban (2.5 mg due volte al giorno) con aspirina nei confronti di ciascuno dei due farmaci considerati separatamente nello studio COMPASS in pazienti con vasculopatia aterosclerotica stabile (con folta rappresentanza di ex infartuati)4; e dalla combinazione di basse dosi di rivaroxaban con variabile terapia antipiastrinica nello studio ATLAS destinato al trattamento iniziale ed a lungo termine della cardiopatia ischemica acuta5.

Benchè i contesti siano diversi, e diversi i disegni degli studi, cresce la consapevolezza che la terapia anticoagulante con dosi basse o moderate dei DOAC – soprattutto se in combinazione con terapia antipiastrinica (che di fatto risultò utilizzata anche nel 75% dei pazienti reclutati al MANAGE) – gioca un ruolo chiave nell’offrire una protezione cardiovascolare totale laddove sia resa necessaria dalle esigenze più disparate: dalla cardiopatia ischemica acuta alla vasculopatia aterosclerotica stabile fino alla temibile MINS, con la speranza che operatori attenti e preparati sappiano riconoscerla nell’immediato postoperatorio di individui a rischio.


Bibliografia

  1. Devereaux PJ, Mrkobrada M, Sessler DI, et al; POISE-2 Investigators. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med 2014;370:1494-503.
  2. Devereaux PJ, Sessler DI, Leslie K, et al; POISE-2 Investigators. Clonidine in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med 2014;370:1504-13.
  3. Devereaux PJ, Duceppe E, Guyatt G, et al; MANAGE Investigators. Dabigatran in patients with myocardial injury after non-cardiac surgery (MANAGE): an international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391:2325-34.
  4. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377:1319-30.
  5. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al; ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9-19.

Paolo Prandoni

Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari UOSD coagulopatie - Università di Padova

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