Gli antiaggreganti piastrinici sono farmaci antitrombotici che agiscono interferendo con specifiche fasi del processo di attivazione piastrinica. In base al loro meccanismo di azione possono essere classificati in:

  1. farmaci che modulano il metabolismo dell'acido arachidonico (AA): aspirina, indobufene, triflusal, picotamide;
  2. farmaci che inibiscono il recettore piastrinico dell'adenosin-difosfato (ADP) P2Y12: ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel;
  3. farmaci che aumentano i livelli di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP): dipiridamolo, cilostazolo;
  4. farmaci che inibiscono la glicoproteina piastrinica GpIIb/IIIa: abciximab, eptifibatide, tirofiban;
  5. farmaci che inibiscono il recettore piastrinico della trombina PAR (Proteinase activated Receptor)-1: vorapaxar.

Aspirina

L'aspirina appartiene al gruppo dei FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei), classe di farmaci che blocca la sintesi dei prostanoidi, mediatori lipidici che regolano numerosi processi fisiologici e patologici nell'organismo, e che si formano a partire dall'acido arachidonico (AA), un acido grasso essenziale liberato dai fosfolipidi di membrana in seguito a stimoli di diversa natura.
I FANS agiscono inibendo la ciclo-ossigenasi (COX), enzima che converte l'AA in prostaglandina H2, molecola da cui vengono sintetizzate le altre prostaglandine. Esistono due isoforme principali della COX: la COX-1, principale isoforma espressa dalle piastrine, dove è coinvolta nella sintesi del più potente agonista dell'aggregazione piastrinica, il trombossano A2, oltre ad essere espressa dalle cellule epiteliali della mucosa gastrica; la COX-2, enzima inducibile a seguito di stimoli pro-infiammatori. L'aspirina è l'unico FANS che blocca in modo irreversibile la COX-1 e la COX-2; all'interno delle piastrine la COX-1 viene quindi inibita per l'intera vita della cellula stessa, ovvero circa 10 giorni. Circa il 10% delle piastrine circolanti, tuttavia, è rimpiazzato ogni 24 ore e circa il 50% delle piastrine, dopo 5-6 giorni dall'assunzione dell'aspirina, funziona normalmente. L'aspirina, grazie alla sua azione sulla COX piastrinica, è il farmaco d'uso più comune nella terapia antiaggregante: alle dosi utilizzate per tale finalità (75-300 mg/die) ha un'azione prevalente a livello piastrinico, mentre la funzione endoteliale non risulta particolarmente alterata. Un altro vantaggio della terapia antiaggregante con aspirina consiste nella capacità del farmaco di agire sulle piastrine già a livello del circolo portale, senza subire un metabolismo di primo passaggio epatico.
Il beneficio terapeutico dell'aspirina è stato dimostrato, rispetto a placebo, nell'ambito delle patologie cardiovascolari per un ampio range di dosi (da 30 a 1500 mg/die); un dosaggio più elevato di aspirina non è associato tuttavia a una maggiore efficacia ma, piuttosto, ad un aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali. L'aspirina rimane il fondamento della terapia antiaggregante in acuto e a lungo termine in pazienti con patologie coronariche e cerebrovascolari. Il suo beneficio clinico nella prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici è ben dimostrato da numerosi trial clinici, revisioni sistematiche e metanalisi. Sebbene le evidenze siano più controverse, l'aspirina è utilizzata, sempre in prevenzione secondaria, anche in pazienti con arteriopatia periferica, per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi. Inoltre, può trovare indicazione in prevenzione primaria in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni superiore al 20%).


Inibitori del recettore P2Y12

I farmaci antiaggreganti piastrinici appartenenti a questa categoria sono le tienopiridine (ticlopidina, clopidogrel e prasugrel) e il ticagrelor. Questi farmaci agiscono legandosi al recettore piastrinico dell'ADP P2Y12, inibendo così l'aggregazione piastrinica mediata dall'ADP, che, normalmente, attraverso il legame con i suoi specifici recettori, induce il cambiamento di forma delle piastrine, aumenta il contenuto di calcio intracellulare, la liberazione del contenuto dei granuli piastrinici e l'espressione del recettore glicoproteico IIb/IIIa, mediatore dell'aggregazione. Le tienopiridine sono dei profarmaci che vengono somministrati oralmente e richiedono un'attivazione metabolica a livello epatico da parte del citocromo P450. Il metabolita delle tienopiridine, tramite un legame covalente con il recettore P2Y12, inibisce irreversibilmente la via di trasduzione indotta dall'ADP, e quindi l'aggregazione piastrinica, per tutta la vita delle piastrine. Ticagrelor invece è una ciclopentiltriazolopiridina, il primo di una nuova classe di farmaci a struttura non tienopiridinica, ma simile all'adenosin-trifosfato (ATP), in grado di interferire in modo reversibile con il recettore P2Y12.


Ticlopidina

La ticlopidina è un profarmaco tienopiridinico che inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12. È stato dimostrato che la ticlopidina è efficace quanto l'aspirina nella prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari dopo un ictus cerebrale. Tuttavia, poiché l'uso della ticlopidina è associato a rischio di importanti effetti collaterali, quali una grave neutropenia e piastrinopenia, questo farmaco è stato ampiamente sostituito dal clopidogrel.


Clopidogrel

Il clopidogrel è un profarmaco tienopiridinico che, una volta attivato a livello epatico, inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12. L'effetto è dose-dipendente e persiste per tutta la durata della vita media delle piastrine in circolo. L'inibizione piastrinica può essere dimostrata due ore dopo una singola dose orale di clopidogrel, ma l'esordio dell'effetto farmacologico è piuttosto lento a stabilirsi, per cui viene solitamente impiegata una dose di carico tra 300 e 600 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg/die. Con le dosi di mantenimento giornaliere, senza una prima dose di carico, si ottiene una progressiva inibizione piastrinica che risulta pari al 25-30% al secondo giorno di trattamento, con il raggiungimento di livelli stazionari (50-60% di inibizione) entro 4-7 giorni. Esiste un'ampia variabilità interindividuale nella capacità del clopidogrel di inibire l'aggregazione piastrinica. La generazione sub-ottimale di metabolita attivo e gli effetti farmacodinamici sono legati alla presenza di polimorfismi di geni che codificano per i citocromi epatici CYP450 associati a ridotta attività enzimatica, alle interazioni tra clopidogrel e altri farmaci metabolizzati a loro volta dallo stesso citocromo epatico, e a variabili di natura demografica.
L'efficacia clinica del clopidogrel è stata ampiamente dimostrata sia come un farmaco che si può affiancare all'aspirina nel trattamento delle sindromi coronariche acute, sia in forma di monoterapia antiaggregante per la prevenzione secondaria non solo nella cardiopatia ischemica, ma anche dopo ictus cerebrale ischemico su base aterotrombotica.


Prasugrel

Prasugrel è una tienopiridina orale di terza generazione, che agisce da antagonista specifico e irreversibile del recettore piastrinico dell'ADP P2Y12. Anche prasugrel è un profarmaco, ma richiede soltanto un passaggio metabolico per essere convertito nella forma attiva. Prasugrel è più potente, ha un esordio d'azione più rapido e una minor variabilità interindividuale nell'inibizione della funzione piastrinica rispetto a clopidogrel. Nello studio TRITON-TIMI 38, su pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento di rivascolarizzazione percutanea, prasugrel è risultato associato a una riduzione significativa dell'incidenza di eventi ischemici (inclusa la trombosi su stent), ma non della mortalità totale, e con aumentato rischio di eventi emorragici maggiori e fatali rispetto al clopidogrel. Sulla base dei risultati di questo studio prasugrel è indicato in associazione con aspirina per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo, alla dose di carico di 60 mg, seguita da una dose di mantenimento di 10 mg/die. Prasugrel è controindicato in pazienti che presentano una storia di TIA o ictus ischemico, a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento fatale e intracranico, e deve essere usato con cautela, e a dose di mantenimento ridotta a 5 mg/die, in pazienti di età superiore ai 75 anni e di peso inferiore a 60 kg, anche se la sicurezza e l'efficacia di tale dosaggio non sono state studiate prospetticamente.


Ticagrelor

Ticagrelor è una ciclopentiltriazolopiridina, ed è il primo di una nuova classe di farmaci a struttura non tienopiridinica, ma simile all'ATP, in grado di interferire in modo reversibile con il recettore P2Y12: non impedisce infatti il legame dell'ADP al recettore P2Y12, ma induce una sua modifica conformazionale mantenendo il recettore in uno stato inattivo. Ticagrelor non richiede alcuna attivazione metabolica, ed è quindi subito attivo per via orale. Ticagrelor è associato a un rapido inizio d'azione e, paragonato al clopidogrel, a un maggior grado di inibizione piastrinica e a una più rapida cessazione dell'effetto farmacodinamico.
Nello studio PLATO, su pazienti con sindrome coronarica acuta, ticagrelor si è dimostrato superiore rispetto a clopidogrel, almeno per i primi 12 mesi successivi all'evento, nel ridurre il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardio o ictus cerebrale, nonché la mortalità da tutte le cause, senza differenze significative nell'incidenza totale di sanguinamenti maggiori secondo i criteri stabiliti dal protocollo di studio, ma con aumento dell'incidenza di emorragie maggiori non correlate a bypass aorto-coronarico. Sulla base dei risultati di questo studio ticagrelor è indicato in cosomministrazione con aspirina per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con sindrome coronarica acuta, iniziando con una singola dose di carico di 180 mg, seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte/die. Sulla base dei risultati di un altro studio, il PEGASUS-TIMI 54, ticagrelor trova inoltre indicazione, alla dose ridotta di 60 mg due volte/die, in cosomministrazione con aspirina, in pazienti con storia di infarto miocardico di almeno un anno e alto rischio di eventi aterotrombotici. Tra gli effetti collaterali del ticagrelor è stata riportata un'aumentata frequenza di dispnea (un effetto correlato al metabolismo dell'adenosina) e di pause ventricolari durante la prima settimana di terapia, per cui il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con gravi disordini respiratori o a rischio di eventi bradicardici. Inoltre, ticagrelor può determinare un aumento dei livelli di acido urico, per cui è consigliata cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia, artrite gottosa o nefropatia da acido urico. Ticagrelor non necessita di aggiustamento del dosaggio nell'insufficienza renale, ma è controindicato nei pazienti in dialisi.


Sintesi per pazienti

Gli antiaggreganti piastrinici sono farmaci antitrombotici, ovvero agenti che rendono il sangue più fluido impedendo alle piastrine di aggregarsi e di formare trombi. Questi farmaci sono efficaci nel prevenire lo sviluppo di trombosi principalmente a livello del distretto arterioso, e trovano quindi indicazione nella prevenzione e trattamento di malattie vascolari arteriose coronariche, cerebrali e periferiche, come l'infarto miocardico, gli attacchi ischemici transitori, l'ictus ischemico, le malattie delle arterie degli arti inferiori.
Esistono diversi tipi di farmaci antiaggreganti piastrinici, che agiscono interferendo con la funzione piastrinica attraverso vari meccanismi. I principali sono rappresentati dall'aspirina, gli inibitori del recettore piastrinico P2Y12 (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor), oltre ad altri farmaci che possono essere utilizzati nel trattamento iniziale delle sindromi coronariche acute, come gli antagonisti della glicoproteina piastrinica IIb/IIIa. L'aspirina appartiene al gruppo dei FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei), classe di farmaci che, inibendo un enzima detto ciclo-ossigenasi, blocca la sintesi dei prostanoidi, sostanze di natura lipidica che regolano numerosi processi fisiologici e patologici nell'organismo. Nelle piastrine la ciclo-ossigenasi è coinvolta nella sintesi del più potente agente in grado di indurre l'aggregazione piastrinica, il trombossano A2; pertanto, l'aspirina, bloccando la ciclo-ossigenasi e inibendo la produzione di trombossano A2, ha come effetto una riduzione dell'aggregabilità piastrinica. L'aspirina rimane il fondamento della terapia antiaggregante in fase acuta e a lungo termine in pazienti con malattie coronariche e cerebrovascolari. Il suo beneficio clinico nella prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari è stato dimostrato in numerosi studi.
Tra gli altri farmaci antiaggreganti piastrinici con meccanismo d'azione diverso dall'aspirina, il clopidogrel si è dimostrato efficace sia come farmaco da associare all'aspirina nel trattamento delle sindromi coronariche acute, sia come singola terapia antiaggregante per la prevenzione secondaria non solo nella cardiopatia ischemica, ma anche in alcune forme di ictus ischemico.
Più recentemente sono stati approvati per l'uso nei pazienti affetti da sindromi coronariche acute anche nuovi farmaci antiaggreganti, come il prasugrel e il ticagrelor. Si tratta di farmaci che hanno un meccanismo d'azione analogo al clopidogrel, ma che sono più potenti e più rapidi nell'inizio di azione, e presentano una minor variabilità interindividuale nella capacità di inibire la funzione delle piastrine. Queste caratteristiche farmacologiche si associano a una maggior efficacia nell'effetto antitrombotico rispetto ai farmaci di vecchia generazione, comportando tuttavia un potenziale aumento del rischio di sanguinamento, come dimostrato dai principali studi che hanno portato alla loro approvazione e immissione in commercio. Attualmente il loro uso è limitato al trattamento dei pazienti affetti da sindromi coronariche acute, mentre non abbiamo ancora dati di efficacia e sicurezza relativi al loro utilizzo in altre condizioni cliniche.

Rossella Marcucci

Malattie aterotrombotiche - Università di Firenze

Hai delle domande da porre all'autore?

Vuoi pubblicare un tuo commento in questa pagina?

il tuo commento sarà pubblicato dopo approvazione del CdR

Elisa Grifoni

Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università degli Studi di Firenze

Hai delle domande da porre all'autore?

Vuoi pubblicare un tuo commento in questa pagina?

il tuo commento sarà pubblicato dopo approvazione del CdR

Questo sito utilizza cookie, anche di terze parti, per migliorare la tua esperienza e offrire servizi in linea con le tue preferenze. Chiudendo questo banner, scorrendo questa pagina o cliccando qualunque suo elemento acconsenti all’uso dei cookie. Link alla Normativa